Parallèlement à ce succès, il démontre une nouvelle facette de son jeu d’acteur dans le film musical « Moulin rouge » de Baz Luhrmann sorti en 2001, où il pousse la chansonnette aux côtés de Nicole Kidman. Dans un genre diamétralement opposé, il fait partie de la large distribution masculine réunie par Ridley Scott pour son film de guerre « La Chute du faucon noir »en 2002, avant de revenir à la comédie avec « Bye Bye Love » aux côtés de Renée Zellweger.
Il poursuit son exploration des genres avec une plongée dans l’univers si particulier de Tim Burton qui lui offre le rôle principal dans « Big Fish ». Basé sur le livre de Daniel Wallace, « Big Fish » retrace l’histoire personnelle qu’Edward Bloom, débordant d’imagination raconte à son fils. McGregor incarne ce brillant personnage, qui raconte toutes ses péripéties à son fils Will . Celui-ci incarné par Billy Crudup, cherche à se rapprocher de son père mourant, il va l’écouter narrer ses péripéties et tenter de démêler le vrai du faux.
Il s’essaye par la suite au doublage de film d’animation avec « Vaillant, pigeon de combat » en 2005 avant de partager l’affiche avec Scarlett Johansson dans le blockbuster de science-fiction « The Island », de Michael Bay.
– Sans faire de vague :
Après une parenthèse de trois ans consacrée au théâtre, il tient notamment un rôle important dans la pièce « Othello », il revient sur les écrans en 2008 sous la houlette de Woody Allen dans le drame « Le Rêve de Cassandre » en compagnie de Collin Farrell.
Il continue son retour au premier plan en 2009 avec la comédie romantique indépendante « I Love You Phillip Morris », inspirée de la véritable histoire de l’escroc Steven Jay Russell, incarné par Jim Carrey, dans lequel il interprète un taulard homosexuel… Il termine la décennie avec « Anges et Démons », de Ron Howard. Dans cette adaptation du roman éponyme de Dan Brown, il prête ses traits au fourbe camerlingue Patrick McKenna, face à la star Tom Hanks.
En ce début de décennie, il est à l’affiche de plusieurs films britanniques, à commencer par « The Ghost Writer » de Roman Polanski, un thriller sombre dans lequel il incarne un écrivain chargé de finir le mémoire d’un ancien premier ministre (Pierce Brosnan), alors que son prédécesseur est mort dans d’étranges circonstances. Il est ensuite engagé dans la comédie pour enfants « Nanny McPhee et le Big Bang », avec Emma Thompson ; suivi par « Beginners », une comédie dramatique réalisée par Mike Mills ; enfin le thriller de science-fiction « Perfect Sense », qui marque ses retrouvailles avec David Mackenzie après « Young Adam » en 2003.
Même si le thriller d’action « Piégée » de Steven Soderbergh est un échec malgré un casting impressionnant, l’année 2012 est assez prolifique pour l’acteur écossais : Il participe à la comédie dramatique anglaise « Des saumons dans le désert », de Lasse Hallström, mais il est surtout à l’affiche d’un des succès de l’année au box-office avec le drame « The Impossible »de l’espagnol Juan Antonio Bayona qui revient sur le terrible tsunami qui a balayé le sud de l’Asie en 2004. Il y incarne, aux côtés de Naomi Watts, un père de famille tentant de survivre et de retrouver sa famille dans le chaos qui règne dans une Thaïlande meurtrie.